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逻辑-三篇《天然》!科学家们发现全新致癌机制

海外新闻 时间: 浏览:181 次

最新一批《天然》论文,咱们看到有3篇论文都触及了同一个论题,介绍了RNA剪接与癌症之间的联系。

意外的非编码DNA

先来说说RNA剪接。在分子生物学中,这指的是在基因转录成RNA后,将内含子切除,将剩下的外显子拼接在一起的进程。只要经过正确的RNA剪接,才干构成正确的mRNA。从前,人们找到了一种叫做SF3B1的蛋白质,并发现它在癌症中是最简单骤变的RNA剪接因子。在第一项研讨中,留念斯隆-凯特琳癌症中心(Memorial Sloan Kettering Cancer Center)与福瑞德哈金森癌症逻辑-三篇《天然》!科学家们发现全新致癌机制研讨中心(Fred Hutchinson Cancer Research Center)一起领导的一支团队探究了SF3B1的致病机理。


因为SF3B1对生成正常RNA的重要性,在研讨中,科学家们招募了数百名患有不同癌症的患者,并寻觅他们体内的RNA变异。在剖析后,他们发现在SF3B1呈现骤变的患者体内,BRD9基因转录成的RNA呈现了反常——在其序列中,呈现了一段来自非编码DNA的序列。

额定多出一段序列后,BRD9编码的蛋白产品天然无法正常作业。研讨人员们进一步发现,BRD9是一种重要的逻辑-三篇《天然》!科学家们发现全新致癌机制抑癌蛋白。一旦它失掉功用,就会导致葡萄膜黑色素瘤(uveal melanoma)、缓慢淋巴细胞白血病、以及胰腺癌等疾病。

找到原因后,研讨人员们使用CRISPR技能,对BRD9基因进行了修改,避免它在RNA剪接的进程中犯错;此外,他们也使用了反义核苷酸的办法,阻断非编码DNA的序列进入mRNA。这两种办法都取得了很好的作用,可以按捺骤变细胞的增殖,也能缩小小鼠体内的肿瘤体积。虽然这还处于极为前期的研制阶段,却给咱们指明晰一种潜在的医治计划。


▲用CRISPR技能纠正过错的RNA剪接,可以缩小小鼠的肿瘤(图片来历:参考资料[1])

“咱逻辑-三篇《天然》!科学家们发现全新致癌机制们知道许多遗传骤变会导致癌症。SF3B1里的骤变,也与许多癌症类型有很强的相关。但曩昔,咱们不知道为什么SF3B1骤变如此频频,也不知道怎么找到医治计划,”本研讨的通讯作者之一Robert Bradley教授说道:“因为测序技能、核算才能、以及CRISPR基因组工程学的打破,咱们发现了SF3B1导致癌症的原因,也找到了潜在按捺肿瘤发展的办法。”

“暗物质”里的致癌骤变

别的两项研讨里,科学家们则在人类基因组的“暗物质”中找到了致癌骤变。这儿的暗物质,指的相同是DNA的“非编码区域”。



“非编码DNA占有了咱们基逻辑-三篇《天然》!科学家们发现全新致癌机制因组的98%。它不编码蛋白质,因而十分难以研讨,也常常被人疏忽,”我的初夜其间一项研讨的负责人Lincoln Stein教授说道:“经过细心地剖析这些区域,咱们发现了一个DNA字母的改变,可以驱动许多种不同的癌症。”

详细来看,这两支研讨团队找到的骤变呈现在一种叫做U1-snRNA的小核RNA上。在正常的情况下,U1-snRNA的作用是经过碱基配对,辨认5’ 剪接位点。呈现骤变后,本来的A-U配对会过错地变成C-G配对,构成全新的剪接产品。更糟糕的是,因为U1-snRNA参加到了许多RNA的剪接,许多基因都会受其影响。它不但会让抑癌基因失活,还会激活一些致癌基因!从临床上看,U1-snRNA的骤变与肝癌以及缓慢淋巴细胞白血病也有着很强的相关性。


▲U1-snRNA的二级结构,逻辑-三篇《天然》!科学家们发现全新致癌机制红点为常常骤变的位点(图片来历:参考资料[3])

“这些出乎咱们意料的发现,揭露了靶向这些癌症的全新办法。要知道,这些癌症十分难治,有很高的死亡率。”另一项研讨的负责人Michael Taylor教授弥补道。

总结

这3项研讨从2个不同的视点阐明晰RNA剪接在癌症发病中的重要作用。假如RNA剪接机制呈现问题,下流或许被影响的基因数量就或许许多。相同,假如能在源头纠正RNA剪接的问题,就或许带来全新的癌症医治计划。

这些研讨告知咱们,在研讨癌症时,只是聚集在编码区域是不行的。在2%的编码DNA序列外,还有98%的广阔天地等着咱们去探究逻辑-三篇《天然》!科学家们发现全新致癌机制。